學(xué)術(shù)園地
在北京大學(xué)卒中論壇第25次學(xué)術(shù)會(huì)議上，來(lái)自北京大學(xué)第三醫(yī)院的樊東升教授對(duì)血小板反應(yīng)多樣性對(duì)于缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的意義進(jìn)行了詳細(xì)講解。樊教授強(qiáng)調(diào)明確患者血小板反應(yīng)多樣性從而進(jìn)行針對(duì)性的個(gè)體化抗血小板治療，對(duì)于評(píng)價(jià)抗血小板藥物效力以及預(yù)防隨后事件再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。
臨床實(shí)踐證據(jù)
在缺血性卒中治療急性期，阿司匹林有著奠基性的作用。IST研究顯示阿司匹林可以降低卒中早期復(fù)發(fā)率和死亡/非致死性卒中發(fā)生率。CAST研究顯示阿司匹林能降低卒中急性期死亡率的14%。在急性期過(guò)后，對(duì)患者的抗血小板治療轉(zhuǎn)為二級(jí)預(yù)防。2009年ATC薈萃分析提示阿司匹林可明顯減少缺血性腦卒中復(fù)發(fā)。2010年Meta分析表明氯吡格雷降低缺血事件相對(duì)危險(xiǎn)達(dá)22%，優(yōu)于ASA的13%。2012年 Meta分析，長(zhǎng)期的雙抗治療對(duì)于二級(jí)預(yù)防是有效的，但與單抗相比會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。而Chance的研究表明，在TIA或小卒中后應(yīng)用Chance治療方案（阿司匹林+氯吡格雷，氯吡格雷首劑300mg），可減少3個(gè)月卒中發(fā)生32%，且其治療方案安全，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
ASA/AHA于2008年頒布的指南推薦的缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的藥物，單獨(dú)使用阿司匹林（50-325mg/d），聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫以及單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷都是可以接受的初始治療方案。我國(guó)于2010年頒布的中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南推薦的藥物，單獨(dú)使用氯吡格雷（75mg/d）或阿司匹林（50-325mg/d），可以作為首選用藥。
二級(jí)預(yù)防的現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題
樊教授講到，ASA認(rèn)為所有的動(dòng)脈粥樣硬化患者，均應(yīng)該接受他汀、降壓和抗血小板的三大藥物。但與他汀和降壓類(lèi)藥物不同的是，臨床上缺乏抗血小板藥物的目標(biāo)值。無(wú)法根據(jù)具體目標(biāo)調(diào)整藥物的種類(lèi)和劑量。即使接受阿司匹林治療，仍會(huì)有一些患者發(fā)生臨床事件（NTT=100）。ASA降低卒中患者血管事件風(fēng)險(xiǎn)僅為13%，30%-40%患者服藥期間仍出現(xiàn)新發(fā)缺血卒中。2008年的薈萃分析也證實(shí)，ASA抵抗的患者，其心血管事件的概率會(huì)升高。
血小板反應(yīng)多樣性的提出
因此如何進(jìn)行抗血小板用藥的選擇就成為了一個(gè)不可避免的問(wèn)題。以往都是通過(guò)患者的危險(xiǎn)分層或藥物價(jià)格來(lái)考慮。但這些選擇都很難確定用藥后到底有沒(méi)有效果。這也是目前抗血小板治療面臨的一個(gè)很大問(wèn)題。要解決這個(gè)問(wèn)題，我們需要明白血小板反應(yīng)具有多樣性。也就指同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)。低反應(yīng)者(血小板聚集抑制率下降)可能會(huì)發(fā)生較高的血栓事件，高反應(yīng)者（血小板聚集抑制率升高）可能會(huì)引發(fā)較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。影響血小板反應(yīng)多樣性的因素主要有遺傳因素（CYP基因多態(tài)性），臨床因素（主要是依從性差、劑量不足）以及細(xì)胞因素。
血小板對(duì)藥物氯吡格雷的反應(yīng)多樣性也是多因素共同作用的，2008年的一篇報(bào)道指出CYP2C19基因多態(tài)性可能影響氯吡格雷的VPR。2013年的一項(xiàng)最新研究顯示，血小板反應(yīng)多樣性存在未知因素，影響血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)多樣性的因素包括基因多態(tài)性（CYP2C19、CY3A5、ABCB1、PON1）、治療依從性、合并用藥（包括PPI和他汀類(lèi)藥物）、飲食、吸煙、飲酒、人口學(xué)因素以及用藥前血小板敏感性等�？纱_定因素加起來(lái)僅可解釋18%的氯吡格雷在不同個(gè)體間的代謝差異。有一些未知因素可導(dǎo)致血小板的高反應(yīng)性，進(jìn)而增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。
血小板反應(yīng)多樣性的評(píng)價(jià)
樊教授提出希望獲得一種實(shí)驗(yàn)室方法，有公認(rèn)的檢測(cè)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。此種方法可經(jīng)前瞻性研究證實(shí)血小板反應(yīng)多樣性與發(fā)生心腦血管疾病之間的獨(dú)立相關(guān)性。目標(biāo)是能夠預(yù)測(cè)未來(lái)的不良臨床事件，且根據(jù)此實(shí)驗(yàn)方法改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方案使患者受益。
血小板功能實(shí)驗(yàn)（PFTs）可通過(guò)血小板聚集儀（LTA，WBA）、血栓彈性描記血小板分析儀(TEG)、流式細(xì)胞儀技術(shù)、血栓烷測(cè)定以及即時(shí)檢驗(yàn)(POCT)儀器來(lái)檢測(cè)。
我國(guó)現(xiàn)行的血小板功能檢測(cè)方法有光學(xué)血小板聚集率 (LTA) 和血栓彈力圖檢測(cè)(TEG)。LTA的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便、快速、采用全血樣本，但缺陷是檢測(cè)結(jié)果變異性較大。TEG暫時(shí)可視為血小板功能檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其優(yōu)點(diǎn)是全血測(cè)定、結(jié)果具有一定的代表性，缺陷是可重復(fù)性差、需要大樣本量且需預(yù)先處理，并需要經(jīng)驗(yàn)豐富的技師操作，耗時(shí)較久。因此，TEG更適合于研究，而不適合于臨床。目前對(duì)于血小板的測(cè)定主要以VerifyNow為主
對(duì)于患者血小板反應(yīng)多樣性，通過(guò)血小板聚集功能檢測(cè)找出對(duì)所接受的抗血小板治療不反應(yīng)或反應(yīng)不足的病人是非常重要的，可有效預(yù)防隨后再發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)。
