抗血小板藥物應(yīng)用于臨床已有40余年的歷史了,對145項研究所做的薈萃分析顯示，抗血小板治療可以使動脈粥樣硬化血栓高�；颊叩难苁录档�25％。，以阿司匹林、氯吡格雷為代表藥物的抗血小板治療已成為冠心病患者最基本的治療措施之一。以華法林為代表的口服抗凝藥物應(yīng)用于臨床也有40余年的歷史，被廣泛用于靜脈系統(tǒng)血栓形成的預(yù)防和治療、人工瓣膜植入術(shù)或心房顫動患者體循環(huán)栓塞的預(yù)防，其有效性已被大量設(shè)計良好的臨床試驗所證實。而臨床上有一定比例的患者，既需要抗血小板治療又需要抗凝治療，甚至需要阿司匹林、氯吡格雷與華法林三重抗栓治療。隨著抗栓力度的增強(qiáng)，出血的風(fēng)險也顯著增加，面對該類患者臨床醫(yī)師如何取舍成為一個難題。
近幾年由于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人們對血栓的形成機(jī)制較以往有了更深入的了解。無論是生理性止血栓子還是病理性血栓均起始于內(nèi)皮損傷，本質(zhì)上都是機(jī)體為了維護(hù)脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性的一種防護(hù)性反應(yīng)。內(nèi)皮損傷后暴露出的膠原纖維激活了血小板，而暴露出的組織因子則激活了凝血系統(tǒng)，凝血系統(tǒng)激活所形成的交聯(lián)的纖維蛋白可以使初期形成的血小板栓子更加穩(wěn)固。形成的血栓需要固定在內(nèi)皮損傷的部位從而封堵“創(chuàng)口”，這主要依賴血小板與內(nèi)皮損傷部位暴露的膠原纖維的黏附作用。循環(huán)系統(tǒng)不同部位的血流速度有很大的差異，對內(nèi)皮損傷部位的沖刷力也不同，從而造成不同部位血栓的形成對血小板黏附特性的依賴程度存在較大差異。動脈系統(tǒng)血流速度很快，血流對管壁的沖刷力很強(qiáng)，要在損傷的內(nèi)皮表面形成一個封堵“創(chuàng)口”的栓子非常困難，需要高度依賴血小板與內(nèi)皮損傷表面的黏附及隨后的聚集作用。反之，如果要預(yù)防和治療動脈系統(tǒng)的血栓，抗血小板治療顯得非常重要，而在血栓形成的急性期常需要抗血小板治療與抗凝血治療雙管齊下。靜脈系統(tǒng)的血流速度非常緩慢，血流對管壁的沖刷力較小，局部血栓形成對血小板的依賴程度也較低，理論上講抗血小板治療對預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓的作用較小。而且臨床研究也證實，抗血小板治療雖然具有預(yù)防靜脈系統(tǒng)血栓的作用，但效果遠(yuǎn)不如抗凝治療，而聯(lián)合抗血小板與抗凝治療出血風(fēng)險的增加明顯超過獲益，因此靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療以抗凝治療為主，不推薦抗血小板治療。而體內(nèi)還有第三種類型血栓,即心房內(nèi)或心室內(nèi)附壁血栓,該部位血流沖刷力介于動脈系統(tǒng)與靜脈系統(tǒng)之間,而更接近于靜脈系統(tǒng),其血栓形成對血小板的依賴也介于動靜脈血栓之間而更傾向于靜脈系統(tǒng)血栓,因此防治該種類型的血栓總體上抗凝治療的作用強(qiáng)于抗血小板治療，對于栓塞風(fēng)險低的患者，可以單一阿司匹林抗血小板治療，而對于栓塞風(fēng)險高的患者仍建議華法林抗凝治療。
臨床上有一些患者即有動脈系統(tǒng)血栓形成的危險，又有靜脈系統(tǒng)或心腔內(nèi)血栓形成的危險，單一抗血小板或抗凝治療均只能充分抑制一種類型血栓的風(fēng)險，往往需要聯(lián)合抗血小板和抗凝治療。
體內(nèi)血栓的形成，首先是血小板與損傷內(nèi)皮的黏附，隨后血小板被激活并釋放大量血栓素A2（TXA2）和二磷酸腺苷（ADP）激活循環(huán)中的血小板，從而使更多的血小板黏附和聚集在損傷的內(nèi)皮表面，這是血栓形成過程中的核心步驟之一。阿司匹林通過不可逆抑制血小板環(huán)氧化酶的活性從而減少TXA2 的合成與釋放，而氯吡格雷通過不可逆抑制P2Y12受體阻斷ADP的作用，兩種藥物通過不同的途徑抑制血小板的活化和聚集。理論上講聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷可以達(dá)到增強(qiáng)抗栓的作用，而且臨床實踐也證實無論是急性冠脈綜合癥（ACS）患者還是接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者都可以從聯(lián)合用藥中獲益，然而聯(lián)合用藥也可帶來出血并發(fā)癥的增加。CURE試驗（Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events study） 顯示，非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）如果單用阿司匹林1年時大出血的發(fā)生率為2.7％，如果聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷則增加至3.7％。但更多的涉及ACS及PCI的大型臨床試驗顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷較單用阿司匹林僅輕度增加大出血的風(fēng)險，未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。
總體上，目前的資料支持ACS及接受PCI治療的患者在一定時期內(nèi)給予雙重抗血小板治療。對于未接受PCI干預(yù)治療的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者建議在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷最少2周，可用至1年；對于未接受PCI干預(yù)治療的NSTEMI患者，阿司匹林與氯吡咯雷聯(lián)合抗栓治療應(yīng)維持至1年。對于接受了PCI干預(yù)治療的穩(wěn)定冠心病或ACS患者，如果植入的是金屬裸支架（BMS），雙重抗血小板治療應(yīng)維持30天以上，如果植入了藥物洗脫支架（DES）則雙重抗血小板治療應(yīng)至少維持1年。
然而對缺血性腦卒中及心房纖顫的患者，聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷未見明顯獲益。在MATCH研究（Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients）中，對缺血性卒中或一過性腦缺血發(fā)作（TIA）的患者阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用與單用氯吡格雷相比，嚴(yán)重血管事件未見明顯降低，但大出血的發(fā)生率卻增加了1倍。ACTIVE-W研究（Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events）顯示，對于心房顫動患者單用華法林抗凝治療其臨床療效明顯優(yōu)于阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，而兩組之間大出血的發(fā)生率相似，該試驗被提前終止。
口服抗凝藥物華法林已被常規(guī)用于靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療、心房顫動及心臟機(jī)械瓣植入患者腦卒中的預(yù)防。一些臨床試驗對華法林應(yīng)用于ACS患者的臨床效果進(jìn)行了評價，WARIS II（ Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction）研究顯示，與單用阿司匹林（160毫克/日）相比，聯(lián)合小劑量阿司匹林（75毫克/日）與低強(qiáng)度華法林（目標(biāo)INR[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值]2.0～2.5）可明顯降低死亡、非致命性心肌梗死及缺血性卒中的發(fā)病率。APRICOTII試驗（Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis-2 Trial）顯示，對于STEMI患者，聯(lián)合阿司匹林與華法林與單用阿司匹林相比同樣可明顯降低未來的血栓事件。ASPECT-2（Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2）研究對阿司匹林聯(lián)合華法林（目標(biāo)INR 2.0～2.5）、單用阿司匹林、單用華法林（目標(biāo)INR 3.0～4.0）三種ACS抗栓治療方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示阿司匹林聯(lián)合華法林或單用華法林均較單用阿司匹林進(jìn)一步降低了心肌梗死、卒中和死亡聯(lián)合終點。雖然許多臨床研究顯示阿司匹林聯(lián)合華法林較單用阿司匹林進(jìn)一步降低了臨床事件，但大出血的發(fā)生率也明顯增加，而且華法林的藥效很容易受飲食、藥物等因素的影響，需要密切監(jiān)測抗凝效果帶來病人的順應(yīng)性較差，因此對于ACS患者較少推薦阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用。
臨床試驗已證實雙重抗血小板治療較抗血小板聯(lián)用華法林能更有效預(yù)防支架內(nèi)血栓等臨床事件。對于接受PCI治療的患者，目前并不常規(guī)推薦抗血小板藥物聯(lián)合華法林用于預(yù)防PCI術(shù)后相關(guān)血栓事件。
對于心臟機(jī)械瓣膜植入術(shù)的患者，聯(lián)合抗血小板藥物和抗凝藥物較單用抗凝藥物可減少腦卒中的發(fā)病率，但出血的發(fā)生率也有增加。對5項隨機(jī)對照臨床試驗所做的薈萃分析顯示，聯(lián)合抗血小板與抗凝治療與單用抗凝治療相比，血栓栓塞事件可減少67％，總死亡率可下降40％，然而出血風(fēng)險也增加了65％。目前建議，對于接受機(jī)械瓣植入術(shù)的心臟瓣膜病患者，如果在充分的華法林抗凝治療的情況下仍然發(fā)生了血栓栓塞事件，則建議在華法林基礎(chǔ)上加用阿司匹林常期應(yīng)用。對于接受生物瓣植入術(shù)但有非常高的血栓栓塞風(fēng)險的患者，可以聯(lián)用阿司匹林和華法林3個月。
對于腦卒中風(fēng)險低的房顫患者, 例如75歲以下沒有高血壓、糖尿病、心力衰竭、腦卒中及TIA病史者，可以單用阿司匹林治療,而對高危房顫患者建議單用華發(fā)林治療。有一些正接受華發(fā)林抗凝治療的房顫患者另有指證接受抗血小板治療，如果可以只應(yīng)用一種抗血小板藥物，目前推薦采用氯吡格雷聯(lián)用華發(fā)林而不是阿司匹林聯(lián)用華發(fā)林。
4 聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷和華發(fā)林三重抗栓治療
臨床有一些患者，例如ACS或接受支架植入治療同時合并心房顫動的患者，可能同時需要阿司匹林與氯吡格雷雙重抗血小板治療聯(lián)合華發(fā)林抗凝治療，即所謂的三重抗栓治療。目前有關(guān)三重抗栓治療臨床療效及安全性的資料非常少。目前僅有12篇公開發(fā)表的文章探討了三重抗栓治療的相關(guān)問題。多數(shù)研究顯示，在雙重抗血小板的基礎(chǔ)上加用華法林明顯增加出血的風(fēng)險（報道的范圍約3.2～6.6倍），但也有3項研究未觀察到出血風(fēng)險的增加。一項研究顯示，應(yīng)用三重抗栓治療的患者減少一種或兩種抗血小板藥物并未觀察到心腦血管事件的明顯增加。但這些研究的樣本量都偏小，且多數(shù)研究的觀察時間過短，對出血事件與INR的關(guān)系缺乏仔細(xì)的分析。
基于目前有限的資料非常難于對三重抗栓治療的適應(yīng)癥作出明確界定。美國美國心臟學(xué)院（ACC）/美國心臟病協(xié)會（AHA）等組織于2007發(fā)表的PCI指南、STEMI指南及不穩(wěn)定心絞痛( UA)/NSTEMI指南，均推薦對于服用雙重抗血小板治療的患者，如果有指證服用華法林抗凝治療，可以謹(jǐn)慎應(yīng)用小劑量阿司匹林（75～81毫克/日）、氯吡格雷（75毫克/日）與低強(qiáng)度華法林（目標(biāo)INR2.0～2.5）三重抗栓治療，但證據(jù)等級極低。而ACC/AHA/歐洲心臟病協(xié)會（ESC）于2006年發(fā)表的有關(guān)心房顫動治療指南卻未提及三重抗栓治療的適應(yīng)癥，而對于正接受華法林抗凝治療的心房顫動患者如果行PCI治療，建議采用氯吡格雷聯(lián)合華法林的雙重抗栓治療而不是三重抗栓治療（去掉了阿司匹林），氯吡格雷的使用時間根據(jù)PCI的具體干預(yù)措施而定，停用氯吡格雷后可單用華法林抗栓治療。
